Cagrilintide-ը սինթետիկ պեպտիդ է, որը կրկնօրինակում է ամիլինի գործողությունը՝ ենթաստամոքսային գեղձի կողմից արտազատվող հորմոն, որը կարգավորում է արյան մեջ գլյուկոզայի մակարդակը և ախորժակը:Այն կազմված է 38 ամինաթթուներից և պարունակում է դիսուլֆիդային կապ։Cagrilintide-ը կապվում է և՛ ամիլինի ընկալիչների (AMYR) և՛ կալցիտոնինի (CTR) ընկալիչների հետ, որոնք G սպիտակուցով զուգակցված ընկալիչներ են, որոնք արտահայտված են տարբեր հյուսվածքներում, ինչպիսիք են ուղեղը, ենթաստամոքսային գեղձը և ոսկորը:Ակտիվացնելով այս ընկալիչները՝ կագրիլինտիդը կարող է նվազեցնել սննդի ընդունումը, նվազեցնել արյան մեջ գլյուկոզայի մակարդակը և մեծացնել էներգիայի ծախսերը:Cagrilintide-ը հետազոտվել է որպես գիրության պոտենցիալ բուժում՝ նյութափոխանակության խանգարում, որը բնութագրվում է մարմնի ավելցուկային ճարպով և շաքարախտի, սրտանոթային հիվանդությունների և քաղցկեղի բարձր ռիսկով:Cagrilintide-ը խոստումնալից արդյունքներ է ցույց տվել կենդանիների ուսումնասիրություններում և կլինիկական փորձարկումներում՝ ցույց տալով զգալի քաշի կորուստ և գլիկեմիկ վերահսկողության բարելավում 2-րդ տիպի շաքարախտով կամ առանց գեր հիվանդների մոտ:
Նկար 1. Կագրիլինտիդի (23) հոմոլոգիական մոդելը կապված AMY3R-ի հետ:(A) 23-ի N-տերմինալ մասը (կապույտ) ձևավորվում է ամֆիպաթիկ ա-խխունջով, որը խորապես թաղված է AMY3R-ի TM տիրույթում, մինչդեռ C-տերմինալ մասը, ինչպես կանխատեսվում է, կընդունի ընդլայնված կոնֆորմացիա, որը կապում է արտաբջջային հատվածը: ընկալիչ.(29,30) 23-ի N-տերմինալին կցված ճարպաթթուն, պրոլինի մնացորդները (որոնք նվազագույնի են հասցնում ֆիբրիլյացիան) և C-տերմինալ ամիդը (էական է ընկալիչի կապակցման համար) ընդգծված են փայտիկներով:AMY3R-ը ձևավորվում է CTR-ով (մոխրագույն) կապված RAMP3-ի հետ (ընկալիչի ակտիվությունը փոփոխող սպիտակուց 3; նարնջագույն):Կառուցվածքային մոդելը ստեղծվել է՝ օգտագործելով հետևյալ ձևանմուշային կառուցվածքները՝ CGRP-ի բարդ կառուցվածքը (կալցիտոնինի ընկալիչի նմանվող ընկալիչ; pdb կոդը 6E3Y) և 23 ողնաշարի apo բյուրեղային կառուցվածքը (pdb կոդ 7BG0):(B) Մեծացնել 23-ը` ընդգծելով N-տերմինալ դիսուլֆիդային կապը, աղի ներքին կամուրջը 14-ի և 17-ի մնացորդի միջև, «լեյցինի կայծակաճարմանդ մոտիվը» և ներքին ջրածնային կապը 4-րդ և 11-րդ մնացորդների միջև: (հարմարեցված է Kruse T, Hansen-ից: JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Զարգացում Cagrilintide, a Long -Acting Amylin Analogue: J Med Chem. 2021 օգոստոսի 12; 64 (15): 11183-11194.)
Կագրինտիդի կենսաբանական կիրառություններից մի քանիսն են.
Cagrilintide-ը կարող է կարգավորել նեյրոնների ակտիվությունը հիպոթալամուսում՝ ուղեղի այն հատվածում, որը վերահսկում է ախորժակը և էներգիայի հավասարակշռությունը (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Լոզան)):Cagrilintide-ը կարող է արգելակել օրեքսիգեն նեյրոնների արձակումը, որոնք խթանում են քաղցը, և ակտիվացնում անորեքսիգեն նեյրոնները, որոնք ճնշում են քաղցը:Օրինակ, կագրիլիտինտիդը կարող է նվազեցնել նեյրոպեպտիդ Y-ի (NPY) և ագուտիի հետ կապված պեպտիդների (AgRP) արտահայտվածությունը, երկու հզոր օրեքսիգեն պեպտիդներ և մեծացնել պրոոպիոմելանոկորտինի (POMC) և կոկաինի և ամֆետամինի կարգավորվող տառադարձության (CART) արտահայտումը. անորեքսիգեն պեպտիդներ, հիպոթալամուսի աղեղնավոր միջուկում (Roth et al., 2018, Physiol Behav):Cagrilintide-ը կարող է նաև ուժեղացնել լեպտինի հագեցնող ազդեցությունը՝ հորմոն, որն ազդարարում է մարմնի էներգետիկ կարգավիճակը:Լեպտինն արտազատվում է ճարպային հյուսվածքի կողմից և կապվում է հիպոթալամուսի նեյրոնների լեպտինի ընկալիչների հետ՝ արգելակելով օրեքսիգեն նեյրոնները և ակտիվացնելով անորեքսիգեն նեյրոնները։Cagrilintide-ը կարող է մեծացնել լեպտինի ընկալիչների զգայունությունը և ուժեղացնել լեպտինով պայմանավորված ազդանշանային փոխարկիչի և տրանսկրիպցիայի 3-ի (STAT3) ակտիվացման ակտիվացումը, տրանսկրիպցիոն գործոն, որը միջնորդում է լեպտինի ազդեցությունը գեների արտահայտման վրա (Lutz et al., 2015, Front Endocrinanol) (Laus) .Այս ազդեցությունները կարող են նվազեցնել սննդի ընդունումը և մեծացնել էներգիայի ծախսը՝ հանգեցնելով քաշի կորստի:
Նկար 2. Առնետների սննդի ընդունումը Cagrilintide 23-ի ենթամաշկային կիրառումից հետո (հարմարեցված է Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Development of Cagrilintide, a Long-Acting Amylin Analogue: J Med Chem. 2021 օգոստոսի 12;64(15):11183-11194.)
Cagrilintide-ը կարող է կարգավորել ինսուլինի և գլյուկագոնի սեկրեցումը, երկու հորմոններ, որոնք վերահսկում են արյան գլյուկոզի մակարդակը:Cagrilintide-ը կարող է արգելակել ենթաստամոքսային գեղձի ալֆա բջիջներից գլյուկագոնի սեկրեցումը, ինչը կանխում է լյարդի կողմից գլյուկոզայի ավելցուկ արտադրությունը:Գլյուկագոնը հորմոն է, որը խթանում է գլիկոգենի քայքայումը և լյարդում գլյուկոզայի սինթեզը՝ բարձրացնելով արյան մեջ գլյուկոզայի մակարդակը։Cagrilintide-ը կարող է ճնշել գլյուկագոնի սեկրեցումը` կապվելով ալֆա բջիջների ամիլին ընկալիչների և կալցիտոնինի ընկալիչների հետ, որոնք զուգակցվում են արգելակող G սպիտակուցների հետ, որոնք նվազեցնում են ցիկլային ադենոզին մոնոֆոսֆատի (cAMP) մակարդակները և կալցիումի ներհոսքը:Cagrilintide-ը կարող է նաև ուժեղացնել ինսուլինի սեկրեցումը ենթաստամոքսային գեղձի բետա բջիջներից, ինչը ուժեղացնում է գլյուկոզայի կլանումը մկանների և ճարպային հյուսվածքի կողմից:Ինսուլինը հորմոն է, որը նպաստում է լյարդի և մկանների մեջ գլյուկոզի պահպանմանը որպես գլիկոգենի, ինչպես նաև ճարպային հյուսվածքի մեջ գլյուկոզայի վերածումը ճարպաթթուների՝ նվազեցնելով արյան գլյուկոզի մակարդակը:Cagrilintide-ը կարող է ուժեղացնել ինսուլինի սեկրեցումը` կապված բետա բջիջների ամիլինի ընկալիչների և կալցիտոնինի ընկալիչների հետ, որոնք զուգակցվում են խթանիչ G սպիտակուցների հետ, որոնք մեծացնում են cAMP մակարդակը և կալցիումի ներհոսքը:Այս ազդեցությունները կարող են նվազեցնել արյան գլյուկոզի մակարդակը և բարելավել ինսուլինի զգայունությունը, ինչը կարող է կանխել կամ բուժել 2-րդ տիպի շաքարախտը (Kruse et al., 2021, J Med Chem; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.):
Cagrilintide-ը կարող է նաև ազդել օստեոբլաստների և օստեոկլաստների ֆունկցիայի վրա՝ երկու տեսակի բջիջներ, որոնք մասնակցում են ոսկրերի ձևավորմանը և ռեզորբմանը:Օստեոբլաստները պատասխանատու են ոսկրային նոր մատրիցի առաջացման համար, մինչդեռ օստեոկլաստները պատասխանատու են հին ոսկրային մատրիցը քայքայելու համար:Օստեոբլաստների և օստեոկլաստների միջև հավասարակշռությունը որոշում է ոսկրային զանգվածը և ուժը:Cagrilintide-ը կարող է խթանել օստեոբլաստների տարբերակումը և ակտիվությունը, ինչը մեծացնում է ոսկրերի ձևավորումը:Cagrilintide-ը կարող է կապվել ամիլինի ընկալիչների և օստեոբլաստների վրա կալցիտոնինի ընկալիչների հետ, որոնք ակտիվացնում են ներբջջային ազդանշանային ուղիները, որոնք նպաստում են օստեոբլաստների տարածմանը, գոյատևմանը և մատրիցների սինթեզին (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.):Cagrilintide-ը կարող է նաև մեծացնել օստեոկալցինի արտահայտվածությունը՝ օստեոբլաստների հասունացման և ֆունկցիայի մարկեր (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.):Cagrilintide-ը կարող է նաև արգելակել օստեոկլաստների տարբերակումը և ակտիվությունը, ինչը նվազեցնում է ոսկրային ռեզորբցիան:Cagrilintide-ը կարող է կապվել ամիլինի ընկալիչների և կալցիտոնինի ընկալիչների հետ օստեոկլաստների պրեկուրսորների վրա, որոնք արգելակում են դրանց միաձուլումը հասուն օստեոկլաստների մեջ (Cornish et al., 2015):Cagrilintide-ը կարող է նաև նվազեցնել տարտրատ-դիմացկուն թթվային ֆոսֆատազի (TRAP) արտահայտումը, որը հանդիսանում է օստեոկլաստների ակտիվության և ոսկրային ռեզորբցիայի մարկեր (Cornish et al., 2015, Bonekey Rep.):Այս ազդեցությունները կարող են բարելավել ոսկրային հանքային խտությունը և կանխել կամ բուժել օստեոպորոզը, մի պայման, որը բնութագրվում է ոսկրային ցածր զանգվածով և կոտրվածքների մեծ ռիսկով (Kruse et al., 2021; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)
