Մարդու բետա-ամիլոիդ (1-42) սպիտակուցը, որը նաև հայտնի է որպես Aβ 1-42, առանցքային գործոն է Ալցհեյմերի հիվանդության գաղտնիքները բացահայտելու համար:Այս պեպտիդը կենտրոնական դեր է խաղում ամիլոիդային թիթեղների՝ հանելուկային կլաստերների ձևավորման գործում, որոնք վնասում են Ալցհեյմերի հիվանդների ուղեղը:Կործանարար ազդեցությամբ այն խաթարում է նեյրոնային հաղորդակցությունը, հրահրում է բորբոքում և առաջացնում է նեյրոտոքսիկություն՝ հանգեցնելով ճանաչողական խանգարումների և նյարդային վնասների:Դրա ագրեգացման և թունավորության մեխանիզմների ուսումնասիրությունը ոչ միայն կարևոր է.դա հետաքրքիր ճանապարհորդություն է դեպի Ալցհեյմերի գլուխկոտրուկը լուծելու և ապագա բուժման մեթոդներ մշակելու համար:
Aβ 1-42-ը 42 ամինաթթուների պեպտիդային բեկոր է, որը ստացվում է ամիլոիդ պրեկուրսոր սպիտակուցի (APP) բաժանումից β- և γ-սեկրետազներով:Aβ 1-42-ը ամիլոիդային թիթեղների հիմնական բաղադրիչներից մեկն է, որը կուտակվում է Ալցհեյմերի հիվանդությամբ հիվանդների ուղեղում, նեյրոդեգեներատիվ խանգարում, որը բնութագրվում է կոգնիտիվ խանգարումներով և հիշողության կորստով:Ապացուցված է, որ Aβ 1-42-ն ունի տարբեր գործառույթներ և կիրառություններ կենսաբանական և կենսաբժշկական հետազոտություններում, ինչպիսիք են.
1.Նյարդոտոքսիկություն. Aβ 1-42-ը կարող է ձևավորել լուծելի օլիգոմերներ, որոնք ունակ են կապվելու և խաթարելու նեյրոնային թաղանթների, ընկալիչների և սինապսների աշխատանքը:Այս օլիգոմերները կարող են նաև առաջացնել օքսիդատիվ սթրես, բորբոքում և ապոպտոզ նեյրոններում՝ հանգեցնելով սինապտիկ կորստի և նեյրոնների մահվան:Aβ 1-42 օլիգոմերները համարվում են ավելի նեյրոտոքսիկ, քան Aβ-ի այլ ձևերը, ինչպիսիք են Aβ 1-40-ը, որն ուղեղում Aβ-ի ամենաառատ ձևն է:Ենթադրվում է, որ Aβ 1-42 օլիգոմերները նույնպես կարող են տարածվել բջջից բջիջ, ինչպես պրիոններին, և հրահրում են այլ սպիտակուցների սխալ ծալումն ու ագրեգացումը, ինչպիսին է տաուն, որը Ալցհեյմերի հիվանդության դեպքում ձևավորում է նեյրոֆիբրիլյար խճճվածք:
Aβ 1-42-ը լայնորեն համարվում է որպես ամենաբարձր նեյրոտոքսիկությամբ Aβ իզոֆորմ:Մի քանի փորձարարական հետազոտություններ ցույց են տվել Aβ 1-42-ի նեյրոտոքսիկությունը՝ օգտագործելով տարբեր մեթոդներ և մոդելներ:Օրինակ, Lesné et al.(Brain, 2013) ուսումնասիրել է Aβ օլիգոմերների ձևավորումն ու թունավորությունը, որոնք Aβ մոնոմերների լուծվող ագրեգատներ են, և ցույց է տվել, որ Aβ 1-42 օլիգոմերներն ավելի ուժեղ վնասակար ազդեցություն են ունեցել նեյրոնային սինապսների վրա՝ հանգեցնելով ճանաչողական անկման և նեյրոնների կորստի:Լամբերտը և այլք.(Գիտությունների ազգային ակադեմիայի նյութեր, 1998) ընդգծեց Aβ 1-42 օլիգոմերների նեյրոտոքսիկությունը և պարզեց, որ դրանք ուժեղ թունավոր ազդեցություն ունեն կենտրոնական նյարդային համակարգի վրա, հնարավոր է ազդելով սինապսների և նյարդային հաղորդիչների վրա:Walsh et al.(Nature, 2002) ցույց տվեց Aβ 1-42 օլիգոմերների արգելակող ազդեցությունը հիպոկամպի երկարաժամկետ հզորացման (LTP) վրա in vivo, որը բջջային մեխանիզմ է, որի հիմքում ընկած է ուսումն ու հիշողությունը:Այս արգելակումը կապված էր հիշողության և ուսուցման խանգարման հետ՝ ընդգծելով Aβ 1-42 օլիգոմերների ազդեցությունը սինապտիկ պլաստիկության վրա:Շանքարը և այլք։(Nature Medicine, 2008) մեկուսացրեց Aβ 1-42 դիմերները անմիջապես Ալցհեյմերի ուղեղից և ցույց տվեց դրանց ազդեցությունը սինապտիկ պլաստիկության և հիշողության վրա՝ ապահովելով էմպիրիկ ապացույցներ Aβ 1-42 օլիգոմերների նեյրոտոքսիկության վերաբերյալ:
Բացի այդ, Su et al.(Molecular & Cellular Toxicology, 2019) իրականացրել է SH-SY5Y նեյրոբլաստոմայի բջիջներում Aβ 1-42-ից առաջացած նեյրոտոքսիկության տրանսկրիպտոմիկա և պրոտեոմիկա վերլուծություն:Նրանք հայտնաբերել են մի քանի գեներ և սպիտակուցներ, որոնց վրա ազդել են Aβ 1-42-ը ապոպտոտիկ գործընթացի, սպիտակուցի թարգմանության, cAMP կատաբոլիկ գործընթացի և էնդոպլազմիկ ցանցի սթրեսի արձագանքման ուղիներում:Takeda et al.(Biological Trace Element Research, 2020) ուսումնասիրել է արտաբջջային Zn2+-ի դերը Aβ 1-42-ով առաջացած նեյրոտոքսիկության մեջ Ալցհեյմերի հիվանդության ժամանակ:Նրանք ցույց են տվել, որ Aβ 1-42-ով առաջացած ներբջջային Zn2+ թունավորությունը արագացել է ծերացման հետ՝ կապված արտաբջջային Zn2+-ի տարիքային աճի հետ:Նրանք ենթադրեցին, որ Aβ 1-42-ը, որը շարունակաբար արտազատվում է նեյրոնային տերմինալներից, առաջացնում է տարիքի հետ կապված ճանաչողական անկում և նեյրոդեգեներացիա՝ ներբջջային Zn2+ դիսկարգավորման միջոցով:Այս ուսումնասիրությունները ցույց են տալիս, որ Aβ 1-42-ը առանցքային գործոն է Ալցհեյմերի հիվանդության նեյրոտոքսիկության և հիվանդության առաջընթացի միջնորդության համար՝ ազդելով ուղեղի տարբեր մոլեկուլային և բջջային գործընթացների վրա:
2. Հակամանրէային ակտիվություն: Հաղորդվել է, որ Aβ 1-42-ն ունի հակամանրէային ակտիվություն տարբեր պաթոգենների դեմ, ինչպիսիք են բակտերիաները, սնկերը և վիրուսները:Aβ 1-42-ը կարող է կապվել և խաթարել մանրէաբանական բջիջների թաղանթները՝ հանգեցնելով դրանց լիզացման և մահվան:Aβ 1-42-ը կարող է նաև ակտիվացնել բնածին իմունային համակարգը և ներգրավել բորբոքային բջիջները վարակի վայր:Որոշ ուսումնասիրություններ ցույց են տվել, որ ուղեղում Aβ-ի կուտակումը կարող է պաշտպանիչ պատասխան լինել քրոնիկական վարակների կամ վնասվածքների նկատմամբ:Այնուամենայնիվ, Aβ-ի չափից ավելի կամ անկանոն արտադրությունը կարող է նաև կողմնակի վնաս պատճառել հյուրընկալող բջիջներին և հյուսվածքներին:
Հաղորդվել է, որ Aβ 1-42-ը հակամանրէային ակտիվություն է ցուցաբերում մի շարք պաթոգենների, ինչպիսիք են բակտերիաները, սնկերը և վիրուսները, ինչպիսիք են Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Candida albicans և Herpes simplex տիպ 1 վիրուսը, նրանց թաղանթների հետ փոխազդեցությամբ և առաջացնելով դրանց խաթարում և լիզում:Կումարը և այլք:(Ալցհեյմերի հիվանդության ամսագիր, 2016) ցույց տվեց այս ազդեցությունը՝ ցույց տալով, որ Aβ 1-42-ը փոխում է մանրէաբանական բջիջների մեմբրանի թափանցելիությունը և մորֆոլոգիան՝ հանգեցնելով նրանց մահվան:Ի լրումն իր ուղղակի հակամանրէային գործողության, Aβ 1-42-ը կարող է նաև մոդուլացնել բնածին իմունային պատասխանը և հավաքագրել բորբոքային բջիջները վարակի վայր:Soscia et al.(PLoS One, 2010) բացահայտեց այս դերը` հայտնելով, որ Aβ 1-42-ը խթանում է պրոբորբոքային ցիտոկինների և քիմոկինների արտադրությունը, ինչպիսիք են ինտերլեյկին-6 (IL-6), ուռուցքային նեկրոզային գործոն-ալֆա (TNF-α), մոնոցիտները: քիմիագրավիչ սպիտակուց-1 (MCP-1) և մակրոֆագի բորբոքային պրոտեին-1 ալֆա (MIP-1α), միկրոգլիաներում և աստրոցիտներում՝ ուղեղի հիմնական իմունային բջիջներում:
Նկար 2. Aβ պեպտիդներն ունեն հակամանրէային ակտիվություն:
(Soscia SJ, Kirby JE, Washicosky KJ, Tucker SM, Ingelsson M, Hyman B, Burton MA, Goldstein LE, Duong S, Tanzi RE, Moir RD: Ալցհեյմերի հիվանդության հետ կապված ամիլոիդ բետա-սպիտակուցը հակամանրէային պեպտիդ է: PLoS One 2010 Մարտ 3; 5 (3): e9505.)
Թեև որոշ ուսումնասիրություններ ցույց են տվել, որ ուղեղում Aβ-ի կուտակումը կարող է պաշտպանիչ պատասխան լինել քրոնիկ վարակների կամ վնասվածքների նկատմամբ, քանի որ Aβ-ն կարող է գործել որպես հակամանրէային պեպտիդ (AMP) և վերացնել հնարավոր պաթոգենները, Aβ-ի և մանրէաբանական տարրերի միջև բարդ փոխազդեցությունը մնում է հետաքննության թեմա։Նուրբ հավասարակշռությունը ընդգծված է Moir et al.-ի հետազոտությամբ:(Ալցհեյմերի հիվանդության ամսագիր, 2018), որը ենթադրում է, որ անհավասարակշռված կամ չափից ավելի Aβ արտադրությունը կարող է ակամա վնասել հյուրընկալող բջիջներին և հյուսվածքներին՝ արտացոլելով վարակի և նեյրոդեգեներացիայի մեջ Aβ-ի դերերի բարդ երկակի բնույթը:Aβ-ի ավելցուկային կամ անկանոն արտադրությունը կարող է հանգեցնել նրա ագրեգացման և տեղակայման ուղեղում՝ ձևավորելով թունավոր օլիգոմերներ և ֆիբրիլներ, որոնք խաթարում են նեյրոնների գործառույթը և հրահրում նյարդային բորբոքում:Այս պաթոլոգիական պրոցեսները կապված են ճանաչողական անկման և հիշողության կորստի հետ Ալցհեյմերի հիվանդության ժամանակ, որը նեյրոդեգեներատիվ խանգարում է, որը բնութագրվում է առաջադեմ դեմենցիայով:Հետևաբար, Aβ-ի օգտակար և վնասակար ազդեցությունների միջև հավասարակշռությունը կարևոր է ուղեղի առողջության պահպանման և նեյրոդեգեներացիայի կանխարգելման համար:
3.Երկաթի արտահանում. Ապացուցված է, որ Aβ 1-42-ը ներգրավված է ուղեղում երկաթի հոմեոստազի կարգավորման մեջ:Երկաթը շատ կենսաբանական պրոցեսների համար էական տարր է, սակայն ավելցուկային երկաթը կարող է նաև առաջացնել օքսիդատիվ սթրես և նեյրոդեգեներացիա։Aβ 1-42-ը կարող է կապվել երկաթի հետ և հեշտացնել դրա արտահանումը նեյրոններից ֆերոպորտինի միջոցով՝ երկաթի տրանսմեմբրանային փոխադրիչ:Սա կարող է օգնել կանխել ուղեղում երկաթի կուտակումը և թունավորությունը, քանի որ ավելորդ երկաթը կարող է առաջացնել օքսիդատիվ սթրես և նեյրոդեգեներացիա:Դյուչեն և այլք։(Cell, 2010) հաղորդում է, որ Aβ 1-42-ը կապված է ֆերոպորտինի հետ և ավելացնում է դրա արտահայտվածությունն ու ակտիվությունը նեյրոններում՝ հանգեցնելով ներբջջային երկաթի մակարդակի նվազմանը:Նրանք նաև ցույց տվեցին, որ Aβ 1-42-ը նվազեցնում է հեպցիդինի՝ հորմոնի արտահայտումը, որը խանգարում է ֆերոպորտինին, աստրոցիտներում՝ հետագայում ուժեղացնելով երկաթի արտահանումը նեյրոններից:Այնուամենայնիվ, երկաթով կապված Aβ-ը կարող է նաև ավելի հակված դառնալ արտաբջջային տարածությունում կուտակման և նստեցման՝ ձևավորելով ամիլոիդային թիթեղներ:Այտոն և այլք:(Journal of Biological Chemistry, 2015) հաղորդում է, որ երկաթը նպաստում է Aβ օլիգոմերների և ֆիբրիլների ձևավորմանը in vitro և in vivo:Նրանք նաև ցույց տվեցին, որ երկաթի քելացիան նվազեցնում է Aβ ագրեգացումը և նստվածքը տրանսգենային մկների մոտ:Հետևաբար, երկաթի հոմեոստազի վրա Aβ 1-42-ի օգտակար և վնասակար ազդեցությունների միջև հավասարակշռությունը կարևոր է ուղեղի առողջության պահպանման և նեյրոդեգեներացիայի կանխարգելման համար:
Մենք Չինաստանում պոլիպեպտիդ արտադրող ենք՝ պոլիպեպտիդների արտադրության մի քանի տարվա փորձառությամբ:Hangzhou Taijia Biotech Co., Ltd.-ն պրոֆեսիոնալ պոլիպեպտիդային հումքի արտադրող է, որը կարող է տրամադրել տասնյակ հազարավոր պոլիպեպտիդ հումք և կարող է նաև հարմարեցվել ըստ կարիքների:Պոլիպեպտիդային արտադրանքի որակը գերազանց է, իսկ մաքրությունը կարող է հասնել 98%-ի, ինչը ճանաչվել է ամբողջ աշխարհում օգտագործողների կողմից: Բարի գալուստ մեզ հետ խորհրդակցելու:
